Diabetes Prevention Program: Langzeittherapie mit Antiadiposita

Adipositas ist eine chronische Krankheit bzw. wird sie oft auch als ein „krankhafter Zustand“ bezeichnet. Sie ist der Faktor, der in unserer modernen Gesellschaft die atherosklerotischen Risikofaktoren Hypertonie, Hyper- und Dyslipidämie sowie den Cluster Insulinresistenz-Glukosetoleranzstörung-Diabetes mellitus Typ 2 und damit das „metabolische Syndrom“ triggert. Die Korrelation makrovaskulärer Erkrankungen und auch der Mortalität mit der Körperfettspeicherung ist daher naheliegend.

Bauch vs. Gewicht

Das viszerale Fett (und damit der Bauchumfang als indirektes Maß) ist besonders bedeutsam und erscheint wichtiger als das absolute Gewicht selbst. In einer Studie von Sörensen 2003 konnte nachgewiesen werden, dass der Bauchumfang eine gute Prädiktion der Mortalität ergibt:

Eine Zunahme des Bauchumfanges um 10% bedingt eine annähernd um 50% gesteigerte Mortalität. Interessant ist, dass bei gleichem Bauchumfang ein geringerer BMI von Nachteil ist und die Mortalität weiter steigert (Folge des Muskelmangels = Sarkopenie).

Warum langzeitig intervenieren – warum medikamentös?

Jede Therapie einer chronischen Erkrankung muss langfristig angelegt sein. Weder Bluthochdruck noch Blutfette oder ein Diabetes werden mit dem Konzept angegangen, eine dreiwöchige Intervention zur „Heilung“ zu beginnen. Selbstverständlich wird ein bereits gesenkter Bluthochdruck chronisch medikamentös stabilisiert. Eine längerfristige, auch relativ geringe Gewichtsreduktion ist jedenfalls mit Besserungen aller Risikofaktoren verbunden. In einer 16-Jahres-Studie („Framingham Offspring Study“) wurde eine relativ geringe Gewichtszunahme von mindestens 2,25kg einer ebensolchen mindesten Gewichtsabnahme gegenübergestellt. Die sogenannte Risikofaktorsumme erhöhte sich bei Zunahme bei Männern und Frauen um bis zu 40%, bei Abnahme trat annähernd eine Halbierung ein (Abb. 1). Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes wurde die Insulinresistenz durch erfolgreiche Gewichtsreduktion deutlicher gesenkt, als dies mit jeder anderen Maßnahme möglich wäre (Abb. 2). Man muss davon ausgehen, dass nach einer erfolgreichen Gewichtsintervention („weight loss“) die Erhaltung des Erreichten („weight maintenance“) zum neuen Therapieziel wird. Die Ernährungs- und Verhaltenstherapie haben andere Wirkungen als die pharmakologische Intervention (Abb. 1).
Während mit verhaltenstherapeutischen Maßnahmen die Nahrungsexposition und eigentliche Essensauslösung reduziert bzw. die Essensbeschränkung und Bewegung gesteigert werden, kann mit zentral wirksamen Antiadiposita die „innere Situation in der Hungerregulation“ beeinflusst bzw. mit Resorptionshemmern die Nahrungsabsorption vermindert werden. Ganz gleich mit welcher Maßnahme eine Initial-„Zündung“ in der Gewichtsreduktion erreicht wird, können pharmakologische Maßnahmen bei der Erhaltung des Gewichtes eine unterstützende Rolle spielen.

Lebensstil und Metformin

Grundsätzlich sind Lebensstilmaßnahmen geeignet, zu Gewichtsverlust zu führen und ein Teil hievon kann bei erfahrener Anleitung auch gehalten werden, in der Regel sind das 3–4kg nach einem Jahr. Dies lässt sich schön aus der DPP-Studie (Diabetes Prevention Program) ablesen (Abb. 3), wobei sich dieser Gewichtsverlust dann auch in einer 58%igen Reduktion der Diabetesinzidenz niederschlägt (Abb. 4). In der gleichen Studie wurde auch eine Metformin-Gruppe geführt, bei der zwar die Gewichtsreduktion minimal war, jedoch auch ohne relevante Lebensstilmaßnahmen eine immerhin 31%ige Reduktion des relativen Risikos (Placebogruppe annähernd 40%) erreicht werden konnte.

Orlistat – metabolisches Syndrom

In der X-PERT-Studie haben wir bei Patienten mit metabolischem Syndrom versucht, die bisherige Nahrungszufuhr um 500 oder 1.000kcal zu senken, alle Patienten erhielten auch Orlistat 3x120mg. Der absolute Kalorienunterschied betrug dann weniger, da die erste Gruppe sich mehr bemühte, die zweite ihr Ziel aber nicht erreichte. Trotzdem war das Ergebnis mit 9,8kg bzw. 11,9kg Gewichtsabnahme nach einem Jahr sehr herzeigbar, was sich auch in einer Reduktion des Bauchumfanges von 9,2 bzw. 10,9cm niedergeschlagen hat (Abb. 5 u. 6). Beachtet werden muss dabei, dass das HDL-Cholesterin in der ersten Phase abnimmt (katabole Phase), nach einem Jahr aber signifikant erhöht ist (Abb. 8). Betrachtet man die Änderungen der Serumlipide in der Übersicht, erkennt man, wie konsistent die Änderungen der Lipide in die günstige Richtung gelenkt werden. Einer Senkung von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyzeriden sowie des LDL/HDL-Cholesterinverhältnisses steht eine Steigerung des HDL-Cholesterins gegenüber. Die Substanz erscheint durch diesen Zusatznutzen daher kardiovaskulär sicher, auch wenn es keine Endpunktstudien an Risikokollektiven gibt.

Orlistat, Gewichtsverlust und LDL-Cholesterin

Ist die Senkung von LDL-Cholesterin allein durch die Gewichtsreduktion bedingt? Eine Studie an gepoolten Daten gruppiert die Wirkung von Diät mit und ohne Orlistat je nach Gewichtsverlust und trägt die LDL-Cholesterinsenkung dagegen auf (Abb. 8). Damit wird klar der Substanzeffekt von Orlistat erkennbar: Bei jeder gegebenen Gewichtsreduktion tritt eine LDL-Cholesterinreduktion von ca. 10% zusätzlich auf. Das sind durchaus Argumente beim Einsatz zur adjuvanten Therapie der Hyperlipidämie. In der ObelHyx-Studie bei Patienten mit Hypercholesterinämie erreichten Patienten der Placebogruppe unter Diät eine LDL-Cholesterinsenkung von 7,6%, die der Orlistat-Gruppe von 17,6%.

Orlistat und Blutdruck

Aus der X-PERT-Studie gibt es auch interessante Daten zum Blutdruck, die mit etwa 8mmHg systolisch und 5mmHg diastolisch annähernd einem Antihypertensivum entsprechen. Nimmt man die Gruppe der Patienten mit einem tatsächlich erhöhten Blutdruck, sind die Ergebnisse mehr als doppelt so gut. Die 10kg Gewichtsreduktion sind „es“ also wert.

Orlistat und Diabetesprävention

In der 4 Jahre dauernden XENDOS-Studie bei adipösen Patienten, von denen ein kleinerer Anteil bereits eine Glukosetoleranzstörung aufwies, wurde ein intensives Lebensstilprogramm placebokontrolliert mit Orlistat kombiniert. Immerhin wurde in der daraus resultierenden „Lifestyle-Gruppe“ ein mittlerer Gewichtsverlust von 4,1kg auch noch nach 4 Jahren erreicht, in der Orlistat-Gruppe waren es 6,9kg (Abb. 9). Berücksichtigt man in dieser Studie, dass nur solche Patienten Diabetiker wurden, die am Anfang schon Glukose-intolerant waren, kam es in dieser Subgruppe zu einer 52%igen relativen Risikosenkung. Die zusätzliche medikamentöse Therapie hat also mehr erreicht, als vom Gewichtsverlust her extrapoliert werden kann. Das liegt auch daran, dass Orlistat gewichtsunabhängig einen direkten günstigen Effekt auf die Insulinresistenz hat.

Orlistat und Diabetestherapie

Es sei erwähnt, dass Orlistat auch in der Kombination mit Metformin, Sulfonylharnstoff und Insulin untersucht wurde. Trotz Problemen im Design der Studien – man war sich über die Art des Vorgehens oft nicht ganz einig – wurde klar festgestellt, dass Gewichtsreduktionen auch beim Diabetiker erzielbar sind, LDL-Cholesterin verbessert werden kann und HbA1c-Senkungen in der Größenordnung klassischer Antidiabetika nachzuweisen sind (0,6 bis 0,75%).

Sibutramin

An sich gibt es vergleichbare Daten zur therapeutischen Effizienz auch zu Sibutramin. Präliminäre Daten aus der SCOUT-Studie, in der 90% der behandelten Patienten mindestens eine Kontraindikation gegen Sibutramin hatten, zeigen allerdings eine 16%ige Steigerung der kardiovaskulären Mortalität, sodass die Zulassung zurückgezogen wurde. Genaueres ist aber erst dann zu berichten, wenn die Daten vollständig vorliegen werden.

Zusammenfassung

Wir können also zeigen, dass Gewichtsreduktionen mit Orlistat unterstützt werden können und auch das atherogene Risikoprofil des metabolischen Syndroms günstig beeinflusst werden kann. Bei Respondern sollte daher über eine langfristige Gabe und eventuell auch über Intervalltherapien nachgedacht werden, bei denen nach Absetzen des Medikamentes beim Hinweis auf Zunahme – nicht erst bei erfolgter massiver Gewichtszunahme – wieder mit der Therapie begonnen wird.

Wir hoffen in den nächsten Jahren daher auch auf eine Bereicherung des therapeutischen Arsenals und auf ein Umdenken in der Erstattung: Medikamente mit dem Ziel der Gewichtsreduktion sind ja derzeit nicht erstattungsfähig.

Autor:Univ.-Prof. Dr. Hermann Toplak, Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz

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