Diabetische Spätschäden und Komorbiditäten

Hauptziel in der Behandlung des Diabetikers ist neben dem Vermeiden der Symptome der Hyperglykämie die Prävention diabetischer Akut- und insbesondere mikro- und makrovaskulärer Spätkomplikationen. Sowohl für den Diabetes mellitus Typ 1 (Ergebnisse der DCCT) wie auch für den Typ-2-Diabetes (Daten aus der UKPDS-Studie) konnte die Effektivität der Therapiemaßnahmen vor allem in Bezug auf die mikrovaskulären Spätkomplikationen bestätigt werden.

Rezente Auswertungen dieser großen Interventionsstudien bestätigen den nachhaltig günstigen Effekt einer guten Blutzuckereinstellung auf die Spätkomplikationsrate (glykämisches Gedächtnis).

Zu den pathophysiologischen Mechanismen, die zur Entwicklung der diabetischen Spätkomplikationen infolge der Hyperglykämie beitragen, zählen die Sorbitolakkumulation bei gesteigerter Aldosereduktasereaktion, oxidativer Stress, Funktionsstörungen von Struktur- und Funktionsproteinen durch die nichtenzymatische Glykierung, Veränderungen von Gewebs- und Wachstumsfaktoren sowie immunologische Mechanismen (Brownlee, Nature 2001).

Mikrovaskuläre diabetische Spätkomplikationen

Diabetische Nephropathie
Spätkomplikationen im Rahmen der diabetischen Nephropathie stellen in Eu-ropa die häufigste Ursache für die chronische Niereninsuffizienz dar. In Österreich betraf der Neuzugang zur Dialyse 34% Diabetiker (Auinger et al, Wi Kli Wo 2007). Bei Typ 1 zeigen rund 30% der Diabetiker 5–15 Jahre nach der Diagnosestellung eine Mikroalbuminurie, die ohne entsprechende therapeutische Maßnahmen in ca. 10 Jahren in eine Makroalbuminurie und chronische Niereninsuffizienz fortschreitet. Bei Typ-2-Diabetes findet sich häufig bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eine Mikroalbuminurie aufgrund der pathophysiologischen Veränderungen im Rahmen des Insulinresistenzsyndroms. Ohne entsprechende therapeutische Maßnahmen entwickeln rund 20–40% der Typ-2-Diabetiker mit Mikroalbuminurie eine Makroalbuminurie, mit einer Progression bis zur chronischen Niereninsuffizienz bei rund 20%.

Regelmäßige Screeninguntersuchungen auf das Vorliegen einer diabetischen Nephropathie werden im Rahmen der Diabetikerbetreuung empfohlen. Die Reduktion des Nephropathierisikos und des Risikos für die Progression einer diabetischen Nephropathie durch eine Optimierung der glykämischen Kontrolle sind für den Typ-1-Diabetes durch die DCCT und für den Typ-2-Diabetes durch die UKPDS-Studie belegt. Mit 11.140 Patienten nahm an der ADVANCE-Studie eine besonders große Anzahl von Typ-2-Diabetikern teil. Die intensive glykämische Kontrolle mit Gliclazid und entsprechender Therapieerweiterung, um einen HbA1c-Zielwert von 6,5% oder weniger zu erreichen, wurde mit einer Standardtherapie verglichen. Nach einem Zeitraum von 5 Jahren betrugen die HbA1c-Werte 6,5 % vs. 7,3%. In der intensiv behandelten Gruppe kam es zu einer signifikanten Reduktion der mikrovaskulären Ereignisse (9,4% vs. 10,9%). Dieser günstige Effekt beruhte statistisch vor allem auf einer Reduktion des Nephropathierisikos (N Engl J Med 2008). Der Einsatz von antihypertensiven Pharmaka mit Beeinflussung des Renin-Angiotensin-Systems und die Optimierung der antihypertensiven Therapie kann bei Mikro- und Makroalbuminurie die Progression der diabetischen Nephropathie verzögern (Brenner et al, N Engl J Med 2001; Lewis et al, N Engl J Med 1991). Als Zielwerte in der Behandlung der diabetischen Nephropathie gelten ein HbA1c unter 7,0 (6,5)%, ein Blutdruck <125/75mmHg und ein LDL-Cholesterin unter 100mg/dL. Die Proteinzufuhr sollte 0,8–1,0g pro kg Körpergewicht betragen. Bei manifester Nephropathie ist die gemeinsame Betreuung mit einem nephrologischen Team zu empfehlen.

Makrovaskuläre diabetische Spätkomplikationen

Diabetiker weisen ein signifikant erhöhtes Risiko für einen Myokardinfarkt, Apo-plexie und die periphere arterielle Verschlusserankheit auf. Über 75% aller Diabetiker sterben an einm Myokardinfarkt oder Schlaganfall. Bei den erwachsenen Diabetikern kann man davon ausgehen, dass jeder Zweite an einer koronaren Herzkrankheit leidet. Das Myokardinfarktrisiko eines 50-jährigen Diabetikers entspricht dem eines 70-jährigen Nichtdiabetikers, und das Myokardinfarktrisiko ist bei diabetischen Frauen um das bis zu 6-Fache und bei diabetischen Männern um das 4-Fache gegenüber der nichtdiabetischen Bevölkerung erhöht. Das Apoplexierisiko zeigt eine bis zu 4-fache Zunahme (Haffner, N Engl J Med 1998). Die Prognose bei einem vaskulären Ereignis ist beim diabetischen Patienten deutlich ungünstiger als beim nichtdiabetischen, da die Gefäßläsionen ausgeprägter sind und typischerweise mehrere Gefäßabschnitte betreffen. Ein besonderer Stellenwert im Gefäßrisiko kommt dem Übergewicht und vor allem der viszeralen Adipositas zu. Bioaktive Proteine aus dem Fettgewebe, Adipozytokine, beeinflussen über die Insulinsensitivität, den Lipidmetabolismus, Blutdruck, Hyperkoagulabilität, Inflammation und Angiogenese das Gefäßrisiko. Die Insulinresistenz bei Typ-2-Diabetes korreliert mit dem Auftreten eines besonders atherogenen Lipoproteinphänotyps, der durch eine Hypertriglyzeridämie, Reduktion von HDL-Cholesterin und kleine dichte LDL-Partikeln gekennzeichnet ist. Die Prävalenz der Hypertonie beträgt bei Typ-2-Diabetikern bereits zum Zeitpunkt der Diagnose des Diabetes rund 50%, bei Typ-1-Diabetes steigt das Hypertonierisiko mit zunehmender Krankheitsdauer an.

Aus den Ergebnissen der UKPDS-Studie geht hervor, dass das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse bei Typ-2-Diabetes durch eine Verbesserung der metabolischen Kontrolle und die antihypertensive Therapie deutlich verringert wird. Für Typ-1-Dia-betiker konnte aufgezeigt werden, dass die verbesserte glykämische Kontrolle mit einer geringeren Kalzifizierung der Koronargefäße sowie mit günstigen Effekten auf die Karotis-Intima-Media-Dicke korreliert. Entsprechend den Ergebnissen der DCCT-EDIC-Untersuchungen findet sich für Typ-1-Diabetiker bei verbesserter glykämischer Kontrolle auch ein reduziertes Hypertonierisiko (Nathan, N Engl J Med 2005).

Die kürzlich präsentierten Ergebnisse der VADT-Studie, die rund 1.700 ältere Patienten mit lang dauerndem Typ-2-Diabetes inkludierte, beschreiben, dass bei einer umfassenden Betreuung kein Unterschied in den primären Endpunkten (Myokardinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod, Revaskularisation, Amputation) zwischen der intensivierten antiglykämischen Therapie mit einem HbA1c-Wert von 6,9% und der Standardtherapie mit einem HbA1c-Wert von 8,4% vorliegt (Duckworth, N Engl J Med 2008).

In der ACCORD-Studie unter Einschluss von über 10.000 Typ-2-Diabetikern waren im intensivierten Behandlungsarm mit einem HbA1c-Zielwert von unter 6% die kardiovaskuläre und die Gesamtmortalität gegenüber der Standardtherapie mit einem HbA1c-Wert von 7,5% sogar erhöht (Hoogwerf, Cleve Clin J Med 2008). Als mögliche Erklärung wurde die Risikozunahme bei einer raschen und aggressiven Blutzuckersenkung bei Patienten mit lang dauerndem Diabetes und erhöhtem kardiovaskulärem Risikoprofil diskutiert.

Die Sicherheit und den Vorteil einer strikten Blutzuckerkontrolle bei Typ-2- Diabetes vor allem im Hinblick auf die Nephropathie bestätigte die ADVANCE-Studie (The ADVANCE Collaborative Group; N Engl J Med 2008). In dieser großen, mit über 11.000 Patienten umfassenden Studie ergab sich keine Zunahme der Mortalität in der intensivierten Therapiegruppe bei einem HbA1c-Wert von 6,5% gegenüber 7,3% in der Standardtherapiegruppe. Jüngere Patienten ohne manifeste mikro- und makrovaskuläre Spätkomplikationen zu Beginn der Studie profitierten von der intensivierten antiglykämischen Therapie am deutlichsten. Bei lang dauerndem Diabetes und manifesten kardiovaskulären Komplikationen wird eine individuell angepasste und vorsichtige Intensivierung der antiglykämischen Therapie empfohlen.

Hinsichtlich der Dyslipidämie konnten große Interventionsstudien und Meta-analysen die Vorteile einer Statintherapie auch für den Diabetiker bestätigen, mit einer konstanten Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität (Cholesterol Treatment Trialists Collaborators, Lancet 2008) (Tab. 1). Rezente Studien weisen darauf hin, dass durch eine aggressivere LDL-Cholesterinsenkung ein größerer klinischer Nutzen erzielt werden kann. Entsprechend diesen Studienergebnissen und basierend auf den Empfehlungen des National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III liegt der LDL-Zielwert in Leitlinienempfehlungen bei 70mg/dL bei Hochrisikopatienten mit akutem Koronarsyndrom, einer stabilen koronaren Herzerkrankung bei Diabetes mellitus oder progredienter Atherosklerose (Tab. 2).

Zur effektiven Prävention der diabetischen Spätkomplikationen sind entsprechende Screening- und Kontrollmaßnahmen sowie eine multifaktorielle Intervention notwendig. Dazu zählen die Optimierung der glykämischen und der Blutdruckkontrolle, das Erreichen der Lipidzielwerte und die Umsetzung der Lebensstilempfehlungen, vor allem Nichtrauchen. Die Steno-Studie konnte den Vorteil dieser umfassenden Therapie bestätigen.

Im Rahmen des Disease-Managements bei Diabetes sind die regelmäßigen Kontrollen und therapeutischen Maßnahmen hinsichtlich diabetischer Spätkomplikationen in strukturierter Form dargestellt (Tab. 3).

Autorin: Prim. Univ.-Prof. Dr. M. Lechleitner, Landeskrankenhaus Hochzirl, Anna-Dengel-Haus, 6170 Zirl, monika.lechleitner@tilak.at